主要完成人：薛天，孟建军，沈嘉伟
项目简介：光是地球上生命最重要的外部环境因素之一，光感知不仅介导成像视觉，同时也调节一系列重要生理病理功能。公共卫生研究表明，人造光是代谢紊乱的高危因素，例如夜间光污染会显著增加糖尿病等代谢性疾病风险。然而，光对代谢调节的生物学机制不明。薛天等发现全新的“眼-脑-外周脂肪轴”介导光对血糖代谢产热的神经调节机制。揭示光通过视网膜下丘脑脑干棕色脂肪的多级神经环路，抑制脂肪的交感神经活动，降低脂肪组织消耗血糖引起的产热，导致机体血糖代谢能力下降。更为重要的是，人体上同样存在类似的光感受调节血糖代谢的机制。该成果为防治光污染导致的糖代谢紊乱相关疾病提供了理论依据与潜在的干预靶点。薛天教授研究团队在《Cell》发表题为Light modulates glucose metabolism by a retina-hypothalamus-brown adipose tissue axis的研究成果。
2. 项目名称：食物抗原的免疫识别及耐受诱导机制
主要完成人：朱书
项目简介：机体免疫系统如何识别自我非我的抗原是免疫学的核心问题。机体发展了针对自我抗原的中枢耐受机制避免免疫系统攻击自身抗原（1960年诺贝尔生理与医学奖）。针对非我抗原，免疫系统已经发展出感知病原信号并启动免疫激活和清除机制的系统（2011年诺贝尔生理与医学奖），但是对于一些对人体无害的抗原比如肠道中来自共生微生物或食物的抗原，免疫系统会选择诱导外周耐受机制避免产生强烈的免疫反应危及自身。其中，食物抗原如何被识别并启动免疫耐受的机制一直不甚清晰。中国科大朱书课题组发现十二指肠中本被认为是焦亡诱导者的GSDMD可以被食物抗原诱导剪切N端产生p13片段，并入核调控肠道上皮细胞表达MHCII，诱导调节性的Tr1细胞介导食物耐受。GSDMD分子在不同细胞中应对病原以及食物抗原，通过产生不同的剪切形式，行使上膜打孔或入核参与转录分别诱导免疫激活或免疫耐受，体现了同一个免疫分子的功能两面性。此发现首次详细解析了食物抗原的免疫识别及耐受诱导机制，为今后解决食物过敏难题奠定了基础。该成果以题为Gasdermin D licenses MHCII induction to maintain food tolerance in the small intestine的研究论文发表在国际知名期刊《Cell》上。
3. 项目名称：空间代谢组学新技术及贪食症和药物耐受的神经代谢与环路机制
主要完成人：熊伟，朱洪影，廖铁鹏，范思佳，郭薇薇，侯熠文
项目简介：该团队建立了基于人工智能迁移学习的空间代谢组学超分辨技术，优化了空间代谢组学技术，使得全脑大范围的代谢图谱绘制成为可能；大幅降低质谱成像的经济成本和时间成本，有助于该技术向临床等应用领域的推广（该成果发表于《Nature Machine Intelligence》）。揭示了节食经历联合压力应激导致肠道中益生菌及代谢物犬尿酸的减少，伴随肠迷走神经-孤束核-丘脑室旁核环路的过度兴奋，最终使得模型小鼠表现为对可口食物的过度偏好和暴饮暴食行为（该成果发表于《Cell Metabolism》）。此外，本团队还通过光遗传、化学遗传和钙成像等方法，明确了调控环境偶联阿片镇痛耐受的神经环路及分子机制（该成果发表于《Science Advances》）。
4. 项目名称：自然杀伤细胞失去抗肿瘤功能关键机制
主要完成人：魏海明，黄光明，田志刚，郑小虎，侯壮豪
项目简介：自然杀伤细胞（NK细胞）是肿瘤的“职业杀手”，在抗肿瘤免疫治疗上发挥举足轻重的作用，但是在肿瘤微环境中NK细胞的抗肿瘤功能受到严重挑战，大部分晚期肿瘤都能逃避NK细胞的杀伤，急需弄清机理，寻找恢复NK细胞功能的新方案。魏海明教授、郑小虎教授、田志刚教授课题组与化学与材料科学学院黄光明课题组合作，发现肿瘤组织微环境NK细胞丢失表面膜突起，无法识别肿瘤细胞，失去了抗肿瘤功能。他们还创建了一种“单个免疫细胞膜质谱检测技术”，揭示NK细胞膜主要组分鞘磷脂的丢失是NK细胞丢失表面突起主要原因。研究成果以“Tumors evade immune cytotoxicity by altering the surface topology of NK cells”为题，发表于《自然·免疫》（Nature Immunology）杂志，本研究揭示了一种肿瘤免疫逃逸的新机制,为基于NK细胞的肿瘤免疫治疗提供了新思路与新靶标。
5. 项目名称：滞育样肿瘤细胞形成机制
主要完成人：刘连新，吴缅，孙雪丹，何立芳
项目简介：胚胎滞育是许多哺乳动物面对恶劣环境时选择的一种通过可逆地阻滞胚胎发育，以提高繁殖适合度的生存策略。在肿瘤细胞面对化疗药物时，肿瘤细胞会进入了类似滞育的状态。然而，肿瘤细胞如何转变为滞育样状态并不清楚。本项目发现SMC4下调诱导滞育样肿瘤细胞产生。其机制，首先SMC4下调促进了三种糖酵解酶的表达，由此产生的高乳酸水平通过组蛋白乳酰化增加ABC转运蛋白的表达，使得肿瘤细胞对药物抵抗。另外SMC4可以远程转录调控PGAM1。SMC4和PGAM1的协同丧失会影响F-actin的组装，诱导细胞分裂失败抑制肿瘤细胞增殖。该研究首次揭示了调控滞育样肿瘤的关键因子SMC4，增进人们对非遗传性药物抵抗机制的理解，同时也推进了肿瘤有氧糖酵解功能的认知，并有可能为精准肿瘤治疗提供治疗策略。相关研究成果发表在《Cell Metabolism》。
6. 项目名称：应激导致胃功能障碍的脑-胃轴神经机制
主要完成人：张智，董婉莹，朱霞
项目简介：应激通常导致肠胃不适，持续的应激产生慢性胃肠疾病。过去对胃肠疾病的研究主要聚焦在外周单一系统，忽略了中枢对外周的调控，导致研究的孤立化与碎片化。近年来随着整合生理学和系统生物学概念的提出，提示从多系统、多器官整合的角度理解外周疾病的发病机制。本项目综合运用病毒示踪、在体记录和成像等前沿的神经生物学技术，精细解析了脑-胃的结构连接，揭示了脑-胃轴调控应激导致胃酸、胃痛等胃功能障碍的神经机制，从新角度为应激性胃功能障碍的发病机理提出了新理论，也为进一步探索大脑和外周器官的交互作用提供了新的研究范式。张智团队在《Nature Metabolism》杂志发表文章Brain regulation of gastric dysfunction induced by stress。
7. 项目名称：非整倍体肿瘤细胞分裂期NADPH的激增促进肿瘤进展
主要完成人：杨振业，国静，程傲星
项目简介：85%以上的肿瘤基因组是非整倍体，非整倍性高的肿瘤恶性程度高，找到针对非整倍体肿瘤的特异性靶点，是实现精准杀死肿瘤细胞而不影响正常二倍体细胞的有效策略。非整倍体肿瘤细胞分裂时面临氧化和有丝分裂双重压力，团队利用代谢物的活细胞探针，动物模型并结合临床队列样本的研究，深入地探究了非整倍体肿瘤细胞在分裂期氧化还原动态变化和调控机制，发现了核心代谢物NADPH在细胞周期的分裂期中的变化规律，证明该代谢调控能够确保染色体准确分离和肿瘤进展，并且发现BAG3-T285磷酸化在微卫星稳定型（多数为非整倍体）结肠癌样本中可作为不良预后标记物，从而为通过干预代谢通路选择性抑制非整倍体肿瘤提供了新的诊疗思路。杨振业课题组在《Nature Metabolism》杂志上发表了题为A mitotic NADPH upsurge promotes chromosome segregation and tumor progression in aneuploid cancer cells的文章。
8. 项目名称：长链非编码RNA介导的核仁组装参与表观遗传调控的机制
主要完成人：刘强，李定丰，张娟
项目简介：核仁是哺乳动物细胞核内最大的一个复杂且高度动态变化的无膜细胞器，其主要功能是形成成熟的核糖体，参与蛋白质的翻译过程。核仁的结构组装以及完整性对于许多生物学过程具有重要意义，虽然发现核仁已有两百多年，但是对核仁结构如何实现精细组装的过程依然不清楚。揭示了核仁结构组装过程与组蛋白表观遗传的调控关系。这项研究揭示了长链非编码RNA可以通过调控核仁蛋白质相分离特性促进核仁结构的组装过程，同时长链非编码RNA缺失可以通过招募PRC2复合物增强组蛋白H3K27me3修饰，进而抑制基因的转录激活，影响发育和衰老等多个生物学过程。这对长链非编码RNA领域，无膜细胞器的结构组装过程与表观遗传调控的深入研究具有重要意义。刘强团队在《Nature Structural & Molecular Biology》杂志上发表了题为Nucleolus assembly impairment leads to two-cell transcriptional repression via NPM1-mediated PRC2 recruitment 的文章。
9. 项目名称：植物激素脱落酸的跨膜运输过程
主要完成人：孙林峰，刘欣
项目简介：脱落酸是植物生长发育，以及适应干旱、盐、寒冷及病原体入侵等各种环境胁迫的核心激素。脱落酸类似物作为农药可提高作物节水抗旱、抗盐胁迫等方面能力，具有重要的农业应用价值。脱落酸的运输过程受到严格调控，也是其发挥调控作用的基础。申请人团队利用冷冻电镜技术首次揭示了植物脱落酸外排运输载体ABCG25多个不同状态下的结构，系统阐释了该蛋白识别、运输脱落酸的动态过程，为进一步理解脱落酸信号通路提供了帮助，也为靶向该蛋白的小分子调节剂的设计开发和农业应用奠定了基础。该项研究是依托中科大生物医学科学“双一流”学科建设搭建的高端冷冻电镜平台产出的重要成果，于2023年发表在《Nature Plants》杂志。
10. 项目名称：生物大分子相分离介导细胞更新质量控制新机制
主要完成人：姚雪彪，刘行
项目简介：细胞生物学的极重要研究现象是细胞更新，亦是高等生物个体发育与生命健康的物质基础，其中的细胞分裂模式与质量控制是生物学的核心科学问题，而细胞增殖失控可导致癌症的发生与发展。围绕高等生物细胞更新质量控制机制，针对细胞分裂过程中生物大分子凝聚态的前沿科学问题，姚雪彪等发现了细胞分裂过程纺锤体微管正端蛋白 EB1 的凝聚态物理化学特征，揭示了液液相分离驱动EB1蛋白形成纳米催化器的物理化学机制，解析了从酵母到人进化上保守的EB1相分离的化学代码，阐明了EB1相分离驱动纺锤体微管正端与染色体动态衔接的物质基础。这项研究工作在《Nature Cell Biol》期刊发表后，被国际同行专评，认为该研究建立了生物大分子凝聚态调控细胞分裂的新模型与新理论（Gouveia & Petry, 2023. Nature Cell Biol）。