1、发现垂体激素α-MSH促进肿瘤诱导的骨髓细胞生成和免疫抑制（Science. 2022 Sep 2;377(6610):1085-1091）
中国科学技术大学周荣斌教授、江维教授、先声药业唐任宏教授团队合作（三人为共同通讯作者）在Science期刊以长文形式发表题为 “Pituitary hormone α-MSH promotes tumor-induced myelopoiesis and immunosuppression”的学术论文。下丘脑-垂体 (HP) 单元可以产生多种激素来调节免疫反应，其下游的一些激素或效应物在癌症患者体内会升高。该研究发现HP单元可以促进骨髓细胞生成和免疫抑制以加速肿瘤生长。皮下植入肿瘤可诱导小鼠下丘脑激活和垂体α-黑素细胞刺激素 (α-MSH) 产生。α-MSH 通过其黑皮质素受体MC5R 作用于骨髓祖细胞，促进骨髓细胞生成、骨髓细胞积累、免疫抑制和肿瘤生长。MC5R肽拮抗剂增强了抗肿瘤免疫和抗程序性细胞死亡蛋白 1（抗 PD-1）免疫疗法。血清 α-MSH 浓度升高，并与癌症患者的循环髓源性抑制细胞相关。我们的结果揭示了抑制肿瘤免疫的神经内分泌途径，并表明 MC5R 是癌症免疫治疗的潜在靶点。
2、评估空间转录组和单细胞转录组数据整合算法在预测基因或细胞类型空间分布方面的性能（Nature Methods, 2022. Jun;19(6):662-670）
中国科学技术大学生命科学与医学部瞿昆教授课题组在Nature Methods期刊上发表了文章Benchmarking spatial and single-cell transcriptomics integration methods for transcript distribution prediction and cell type deconvolution。通过设计一整套分析流程，系统性评估了16种空间转录组和单细胞转录组数据整合算法在预测基因或细胞类型空间分布方面的性能。在此项研究中，课题组收集了45对同一组织来源的空间转录组与单细胞转录组数据集，和32个模拟数据集，并设计了多种指标，从准确性、鲁棒性、计算资源耗时等多维度系统性评估了16种整合算法的性能。结果显示，Cell2location、SpatialDWLS和RCTD算法能更加准确的预测细胞类型的空间分布；Tangram、gimVI和SpaGE算法是预测基因表达空间分布的最佳算法。Tangram、Seurat和LIGER计算效率相对较高，适合处理大规模数据集。该研究工作总结了每种算法的属性、性能和适用性，总结了高效算法的优势，为研究人员进一步提升算法性能提供了参考；并在github上提供了整合空间转录组和单细胞转录组数据的分析流程，以帮助研究人员为处理自己的数据选择最佳的分析工具。
3、三剂量重组RBD疫苗叠加免疫增强剂CpG的效果（Signal Transduct Target Ther. 2022 Mar 14;7(1):84）
中国科学技术大学李博峰教授和金腾川教授合作在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志在线发表题为"3-dose of RBD vaccine is sufficient to elicit a long-lasting memory response against SARS-CoV-2 infection" 的研究论文，该研究系统性分析了两剂次，三剂次和四剂次重组RBD疫苗叠加免疫增强剂CpG的效果。结果显示，对比两剂次的疫苗免疫，三剂次的疫苗免疫能够有效增强机体体液免疫水平，包括增加GC B细胞，Tfh细胞，浆细胞和记忆性B细胞在脾脏、淋巴结、骨髓和肺脏的比率和数量，从而导致IgG抗体的高水平表达。
在高级灵长类动物猕猴体内的疫苗接种，发现在三剂次疫苗免疫后40周后再次给予第四剂次疫苗，RBD抗原成功刺激机体激活记忆性免疫应答。恒河猴体内产生更高浓度的IgG抗体，中和抗体浓度也随之大大提升，并且这些抗体具有很高的针对新冠病毒α、β、γ、δ乃至omicron突变株的中和能力,这一研究将为临床疫苗接种提供更好的理论依据。
4、介绍一种全新的抗生素递送系统(Nature Biomedical Engineering, 2022.07.07, 6(7), 867-881)
中国科学技术大学朱书教授与王育才教授为本文通讯作者，在Nature BME期刊以长文形式发表题为 “Glucosylated nanoparticles for the oral delivery of antibiotics to the proximal small intestine protect mice from gut dysbiosis” 的学术论文。该研究发明一种全新的纳米颗粒包裹抗生素，实现了口服抗生素靶向吸收，预防了抗生素诱导的菌群紊乱及相关疾病: 口服抗生素导致的肠道菌群紊乱及慢性疾病、以及抗性基因积累是亟需解决的难题。利用肠道菌群分布在消化道后端以及葡萄糖受体分布在消化道前端的特性，发明了一种葡萄糖分子修饰的纳米颗粒包裹抗生素(PGNPs-Abx)，实现了口服纳米颗粒高效靶向小肠前端吸收；PGNPs-Abx显著改善抗生素造成的肠道菌群紊乱、及相关肠道感染、代谢性疾病，以及细菌耐药基因积累；PGNPs-Abx提升了口服给药生物利用度，提升了治疗肺部细菌感染的效果，且无明显毒副作用。这项研究为克服口服递送生物屏障载体的构建、口服抗生素生物利用度的提高，及肠道菌群的保护提供新的策略和理论依据。
5、中国科大在急性髓系白血病异基因造血干细胞移植后复发研究中取得重要进展（Blood. 2022 Dec 29;140(26):2788-2804.）
中国科大生命科学与医学部魏海明教授课题组与附一院血液内科孙自敏教授、朱小玉教授团队合作，在急性髓系白血病（AML）异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后复发机制与干预措施研究方面取得重要进展。8月18日，相关研究结果以“GARP-mediated active TGF-β1 induces bone marrow NK cell dysfunction in AML patients with early relapse post-allo-HSCT”为题在线发表于血液学领域国际顶级期刊《Blood》上。该研究不仅揭示了AML接受allo-HSCT后早期复发的机制，还为防止AML患者移植后复发提供新的思路和策略，对进一步提高allo-HSCT的疗效和推动其广泛应用具有重要指导意义。
AML是成年人最常见的急性白血病，预后较差。Allo-HSCT是目前唯一的治愈方式。然而，移植后原发病复发仍是导致患者进行allo-HSCT后死亡的最主要原因（占50%以上）。对移植后复发的AML患者而言，治疗手段非常有限，且复发的机制亟待阐明。中国科大附一院血液内科在造血干细胞移植，尤其是脐带血移植治疗恶性血液病的临床应用中有着丰富的经验，学科孙自敏教授、朱小玉教授团队与魏海明教授课题组合作，对AML接受allo-HSCT后早期复发的机制和干预措施进行了研究。
肿瘤细胞的免疫逃逸机制一直是国际关注的重大问题。自然杀伤（NK）细胞在肿瘤的免疫监视过程中起到重要作用。在造血干细胞移植后NK细胞是最早重建出的淋巴细胞，因此移植后早期主要依靠NK细胞行使免疫监视功能。但肿瘤微环境中存在着多种可能导致NK细胞功能受损的机制，如TGF-β1。在该项研究中，研究人员通过对allo-HSCT后复发AML患者的骨髓标本进行分析，发现活化型TGF-β1水平显著升高。与此同时，研究人员发现复发患者骨髓NK细胞数目及比例显著低下，NK细胞的mTOR活性降低、线粒体氧化磷酸化水平减弱，抗肿瘤功能受损。并且NK细胞产生效应分子的能力与活化型TGF-β1水平呈现显著负相关关系。此外，当体外使用活化型TGF-β1处理非复发患者骨髓NK细胞可以显著抑制NK细胞抗肿瘤功能。
为了证明TGF-β1的活化机理，研究人员系统分析了GARP分子表达的变化，证明复发患者骨髓中CD4+ T细胞表面高表达GARP。并且发现其表达水平与活化型TGF-β1成正相关关系。继而通过将骨髓CD4+GARP+ T细胞联合无活性的latent TGF-β1与NK细胞共培养后，证明CD4+GARP+ T细胞能够激活latent TGF-β1成为活化型TGF-β1，从而抑制NK细胞抗肿瘤能力。研究人员首次报道了复发AML患者骨髓NK细胞的调节机制。
为了探究抑制TGF-β1信号通路能否恢复骨髓NK细胞的抗肿瘤功能，研究人员向复发患者骨髓NK细胞培养时加入TGF-β1的中和抗体，以及TGF-β1/ TGF-βR1信号阻断剂Galunisertib，该阻断剂为美国FDA批准用于治疗部分实体瘤的药物。发现均能够显著恢复因TGF-β1所抑制的NK细胞功能。最后研究人员通过构建白血病小鼠模型，在体内实验中进一步证明了GARP+CD4+ T细胞能够活化TGF-β1，且活化型TGF-β1可以抑制NK细胞的抗肿瘤能力。当阻断TGF-β1/ TGF-βR1信号途径后则能够显著恢复NK细胞的效应功能，抑制肿瘤的生长。
CD4+ T细胞通过GARP激活TGF-β1并介导骨髓NK细胞失能
综上所述，该研究发现allo-HSCT后的AML患者肿瘤微环境中CD4+T细胞通过激活TGF-β1从而抑制骨髓NK细胞的抗肿瘤功能，导致白血病复发。该研究的创新性体现在：CD4+ T细胞表面的GARP介导了TGF-β1的活化，从而抑制骨髓NK细胞的效应功能；在白血病小鼠模型中发现通过阻断TGF-β1/ TGF-βR1信号能够明显恢复NK细胞介导的抗白血病应答能力。Blood杂志审稿人认为该项研究极大地提高了对移植后早期复发的AML患者骨髓NK细胞功能障碍机制的理解。
魏海明教授与孙自敏教授、朱小玉教授为论文的共同通讯作者。中国科大生命科学与医学部田志刚教授指导了本课题的研究工作。中国科大附一院血液内科助理研究员、生命科学与医学部王冬耀博士为论文第一作者。中国科大附一院输血科主任刘会兰、检验科主任祝怀平，中国科大傅斌清教授、郑小虎研究员等参与本项研究工作。
该研究工作获得了中国科学院、国家自然科学基金委、“科大新医学”及中国博士后科学基金等项目经费支持。
6、揭示环状RNA出核转运的分子机制和生理相关性（Nat Commun. 2022Oct 1;13(1):5769）
中国科学技术大学单革教授、重庆大学黄川教授团队合作（两人为共通讯作者）在Nature Communications期刊以长文形式发表题为“Exportin 4 depletion leads to nuclear accumulation of a subset of circular RNAs”的学术论文。该研究发现一大类的环状RNA的出核转运是由转运蛋白家族成员XPO4介导，这一过程受阻则让大量环状RNA滞留在细胞核中，与双链DNA产生大量无序的R-loop积累并诱发DNA损伤。XPO4杂合小鼠表现出雄性育性降低和神经缺陷。这一研究深入探索了转运蛋白XPO4在环状RNA出核转运中的功能和功能机理，并揭示了环状RNA出核转运对于正常生理功能维系的重要意义。
7、乳腺癌干细胞调控铁死亡及转移的克隆化增殖(Nat Commun. 2022;13(1):1371.)
该工作发现DKK1促进分化对于播散性肿瘤细胞转移生长不可或缺。相反，DKK1抑制剂通过抑制处于休眠状态的转移细胞，大幅缓解转移负荷。由于CSCs对铁死亡高度敏感，CSCs分泌的DKK1保护肺转移灶中的细胞免受铁死亡，从而转移生长。本研究破译了肿瘤干细胞调节的表型可塑性在转移定植中的作用，并提供了限制转移生长的治疗方法。
8、揭示中国科大揭示肝脏定居NK细胞的异质性（J Exp Med. 2022 May 2;219(5):e20211805）
2022年5月2日，中国科学技术大学田志刚教授与彭慧教授团队在国际知名期刊《Journal of Experimental Medicine》上发表了题为“Ly49E separates liver ILC1s into embryo-derived and postnatal subsets with different functions”的研究论文，该研究工作首次揭示了肝脏定居NK细胞（即肝脏ILC1s）的异质性，发现其由两个不同起源和功能的细胞亚群组成。课题组通过单细胞测序技术与流式细胞分析技术发现，肝脏ILC1s可以划分为Ly49E+和Ly49E–两群细胞。利用可诱导的谱系示踪小鼠模型，发现Ly49E+ILC1s主要由胚胎造血前体产生，在个体发生早期占主导，出生后可长期自我维持而不依赖造血前体细胞；Ly49E–ILC1s则依赖于造血前体细胞的不断补充，且随着年龄增长，该群细胞逐渐成为肝脏ILC1s的主要群体。在功能方面，Ly49E+ILC1s具有更强大的细胞毒性，可以在新生期介导有效的抗病毒免疫反应；而Ly49E–ILC1s具有更强的免疫记忆潜能，可以介导机体对半抗原的记忆免疫应答。该研究深入探究了肝脏ILC1s的起源和功能异质性，其异质性组成随年龄动态变化可能是为了适应机体不同阶段对固有免疫和适应性免疫的需求；此外，该研究所揭示的胚胎来源Ly49E–ILC1s对新生机体的免疫防御作用，也为新生儿相关疾病的免疫治疗提供新线索。
9、发现DOCK1调控二甲双胍治疗肝癌作用的新机制（Protein Cell. 2022 Nov;13(11):825-841）
二甲双胍作为最常用的降糖药物，已经被报道在多种肿瘤中可作为潜在的抗肿瘤药物。然而，由于二甲双胍的具体作用靶点不明确，极大地限制了我们对二甲双胍的理解和应用，并且二甲双胍在不同亚型的肿瘤中疗效并不相同。2022年2月26日，中国科学技术大学张华凤研究组、华南理工大学高平研究组与中科大附一院荚卫东研究组合作在Protein & Cell杂志在线发表了题为Genome-wide CRISPR screen identifies synthetic lethality between DOCK1 inhibition and metformin in liver cancer 的论文，报道了DOCK1的表达水平可以调控二甲双胍在肝癌中的抗肿瘤活性，并提出DOCK1 低表达的肝癌患者适用于二甲双胍治疗，而DOCK1高表达的肝癌患者单独使用二甲双胍治疗效果不好，联合靶向DOCK1可以增强二甲双胍在这类患者中的抗肿瘤作用。该研究有助于推动二甲双胍在抗肝癌治疗中的合理应用，为肝癌患者的精准治疗提供了新的思路。
10、单细胞转录组测序揭示人类衰老NK细胞免疫学特性（Genome Medicine. 2022 May 3;14(1):46）
免疫系统衰老和老年人免疫力下降密切相关。NK细胞作为介导抗肿瘤和抗病毒反应的天然免疫细胞，其在衰老过程中发生何种变化？在免疫衰老中起扮演何种角色？迄今知之甚少。中国科学技术大学倪芳教授与瞿昆教授、魏海明教授团队合作在Genome Medicine发表题为“Single-cell transcriptomics reveal a unique memory-like NK cell subset that accumulates with ageing and correlates with disease severity in COVID-19”的研究论文。该研究基于人衰老NK细胞的单细胞转录组测序分析，发现一个新的独特NK细胞亚群—NK2.1，随人类衰老过程逐渐累积增多，并且发现这群NK2.1细胞具有类似“记忆性NK”细胞表型，表现出促炎特征以及I 型干扰素高应答状态，是人类免疫衰老的新型标志。此外，该研究通过整合COVID-19 单细胞转录组测序大数据分析，发现老年 COVID-19 患者NK2.1 同样表现出I 型干扰素高应答状态，并与 COVID-19 疾病的严重程度呈正相关。这一研究成果为深入理解免疫衰老的机制提供理论基础，也为衰老相关疾病治疗提供潜在靶点。
值得一提的是，来自美国威斯康星医学院血液研究所的Subramaniam Malarkannan教授在当期Genome Medicine上发表了题为“Transcriptomic perspectives of memory-like NK cells and aging”的研究亮点文章，进一步介绍和讨论了上述研究成果。
倪芳教授、瞿昆教授和魏海明教授为本文的共同通讯作者，中国科学技术大学生命科学与医学部郭闯特任副研究员、博士生吴明明、黄蓓蓓博士为该论文共同第一作者。
该研究工作获得了国家自然科学基金委、科技部重点研发计划等项目经费支持。
11、系统回顾环状RNA的功能及功能机理（Trends Biochem Sci. 2022 Mar;47(3):250-264.）
中国科学技术大学单革教授、重庆大学黄川教授团队合作（两人为共通讯作者）在Trends in Biochemical Sciences期刊以综述形式发表题为“Circular RNAs in physiology and non-immunological diseases”的学术论文。该综述详细阐述了环形RNA的功能与功能机制，特别是在生理和非免疫性疾病中的重要功能。作为一类重要的环状RNA，由线粒体基因编码的环状RNA（mecciRNA）的功能也相继见诸报道。单革教授还和浙江大学蔡秀军教授团队合作（两人为共通讯作者）在Trends in Genetics期刊以综述形式发表题为“Emerging functions of mitochondria-encoded noncoding RNAs” 的学术论文。该综述详细阐述了线粒体来源的非编码RNA表达特征、生物发生、代谢、调控功能和功能机理等；也讨论了线粒体来源的非编码RNA在细胞生理和一些疾病中的调控功能。
12、发现磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）通过线粒体翻译促进肿瘤增殖的新功能（EMBO J. 2022 Dec 1;41(23):e111550.）
3-磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）介导丝氨酸从头合成途径（SSP），是催化SSP第一步反应的限速酶，通过系列生化反应生成丝氨酸参与一碳代谢。PHGDH在正常细胞和组织中发挥着重要作用，其异常表达参与多种类型肿瘤的发生。有研究发现，葡萄糖缺失的营养压力条件会导致PHGDH发生核转位，核内PHGDH通过其本身脱氢酶的功能使c-Jun调控的参与生长抑制的基因转录受阻，从而促进肿瘤细胞增殖。但是，正常条件下PHGDH在细胞内的分布情况以及是否存在其他非代谢酶功能参与肿瘤的调控及其具体机制等仍不清楚。基于此科学问题，我们发现在肿瘤细胞中PHGDH可易位至线粒体并与线粒体内膜蛋白ANT2结合招募线粒体翻译因子mtEFG2，通过增强线粒体核糖体的再循环效率，从而促进线粒体翻译和肿瘤细胞增殖。总之，我们发现易位至线粒体内膜的PHGDH作为线粒体翻译的枢纽蛋白，通过将其他翻译相关因子招募到内膜附近促进线粒体编码蛋白的翻译效率，并最大限度的保证线粒体呼吸的正常进行。该研究丰富并拓宽了代谢酶通过非代谢功能调控肿瘤的分子机制，同时也提供了一种通过抑制PHGDH介导的线粒体翻译靶向治疗肿瘤的潜在策略。
13、揭示雌激素调控的ERLC1在乳腺癌内分泌治疗中的作用（Cancer Res. 2022;82(3):391-405）
雌激素受体α（ERα）在正常乳腺组织的发育以及乳腺癌的发生发展过程中起着至关重要的作用。通过对TCGA数据库进行分析，本文发现了一个与ERα信号密切相关的长链非编码RNA——ERLC1（ERα调控的长链非编码RNA-1），其在乳腺组织中表达具有高度的特异性。进一步地，ERLC1在转录水平上被ERα激活，而ERLC1又可以通过吸附miR-129和栓系FXR1来稳定ESR1的转录，从而形成正反馈环增强ERα的信号传导。此外，在他莫昔芬耐药的乳腺癌细胞中ERLC1的表达水平显著升高；另一方面，敲低ERLC1不仅可以恢复细胞对他莫昔芬的敏感性，而且提高了哌柏西利或氟维司群治疗的疗效。综上所述，ERLC1可能成为ERα阳性乳腺癌治疗的一个潜在的治疗靶点。
14、支链氨基酸代谢打破了“谷氨酰胺成瘾”来维持肝癌发生发展（Cell Rep. 2022 Nov 22;41(8):111691.）
众所周知，代谢异常是肿瘤的重要特征之一，近些年来，肿瘤代谢领域的快速发展极大的拓宽了人们对于肿瘤微环境和肿瘤发生发展的认识，其中谷氨酰胺代谢在肿瘤发生发展过程中起着不可或缺的作用。在实际的肿瘤发展过程中，肿瘤微环境时常处于营养匮乏状态，致使癌细胞对肿瘤微环境的额外营养来源全面开放，以此来补充增殖所需要的原料物质和能源物质。支链氨基酸占肌肉中必需氨基酸总量的15%，占食物中必需氨基酸总量的50%，为细胞增殖提供原料。愈来愈多的研究发现，支链氨基酸在肿瘤发生发展过程中起着重要的作用，且在不同的肿瘤体系中作用不同，目前对于支链氨基酸在肝癌发生发展中的作用暂且不清晰，亟需探索。
张华凤课题组发现在谷氨酰胺缺失条件下，支链氨基酸分解代谢增强可以促进肝癌发生发展，其机制是谷氨酰胺缺失条件下，细胞内整体糖基化水平升高近而促使PPM1K发生糖基化修饰，从而稳定PPM1K蛋白，进一步促使BCKDHA去磷酸化和活性增强，导致BCAA分解代谢增强。与此同时BCAA分解代谢增强为肝癌细胞增殖提供碳源和氮源，成为了谷氨酰胺的替补能源，最终促进肿瘤发生发展。本次研究发现了支链氨基酸可以打破了“谷氨酰胺成瘾”来维持肝癌发生发展，建立了支链氨基酸分解代谢与肝癌发生发展之间的新联系，其O-GlcNAc-PPM1K-pBCKDHA为寻找BCAA分解代谢抑制剂提供新思路，也为肝癌治疗提供了潜在的治疗靶点。
15、通过染色质可及性测序技术结合单细胞转录组测序技术，揭示了I型干扰素可以诱导重症SLE患者Treg细胞亚群功能耗竭特征（Cell Reports, 2022 Nov 8;41(6):111606）
中国科学技术大学生命科学与医学部瞿昆教授课题组在Cell Reports期刊上发表了文章Single-cell transcriptome profiling and chromatin accessibility reveal an exhausted regulatory CD4+ T cell subset in systemic lupus erythematosus。系统性红斑狼疮（SLE）是一种慢性系统性自身免疫疾病，严重影响人类健康和生活质量。已有研究表明，CD4+ T细胞的表观遗传调控状态与SLE的发病机制密切相关。因此深入描绘CD4+ T细胞全基因组染色质可及性图谱，可以加深人们对SLE 发病机制的理解。此外，近年来发表的一系列研究使用了单细胞转录组测序技术描绘SLE患者外周血和肾脏中的免疫细胞全景图谱，为分析患者免疫系统的细胞异质性提供了重要数据基础。该研究通过多组学研究揭示I型干扰素诱导SLE 患者CD4+ T细胞亚群功能失调，从基因表达和染色质开放状态等多角度鉴定Treg细胞亚群的功能耗竭特征。