1. 揭示固有淋巴细胞的骨髓外发育新路径（Science. 2021 Mar 26;371:eaba4177）
中国科学技术大学田志刚教授、彭慧教授、孙汭教授、法国马赛大学Eric Vivier 教授团队合作（四人为共同通讯作者）在Science期刊以长文形式发表题为 “Liver type 1 innate lymphoid cells develop locally via an interferon-γ-dependent loop” 的学术论文。该研究发现成年肝脏存在胎肝造血干细胞来源的造血前体，其可通过中间过渡阶段细胞，定向分化成肝脏1型固有淋巴细胞（即ILC1，亦称为肝脏定居NK细胞），肝脏ILC1自分泌的IFN-γ对该发育过程发挥正向调控作用；从而破解了肝脏ILC1的起源之谜，也打破了以往认为出生后的免疫细胞的产生依赖于骨髓造血的认知局限。该研究不仅揭示了固有淋巴细胞的骨髓外发育新路径，也为阐释肝脏天然免疫优势状态形成原因提供重要理论依据。
2. 双链RNA诱导NLRP6发生“相分离”，进而促进炎症小体激活发挥抗病毒功能。（Cell. 2021 Nov 11;184(23)）
重点实验室朱书教授课题组和哈佛大学医学院吴皓教授课题组合作发现了NLRP6炎症小体组装过程中的“秘密”——液液相分离，打开了“相分离”在炎症小体研究的大门。11月11日，相关研究进展以“Phase separation drives RNA virus-induced activation of the NLRP6 inflammasome”为题在线发表在Cell上。该研究发现了dsRNA可以诱导NLRP6发生相分离进而激活炎症小体抗病毒免疫反应。
模式识别受体（Pattern recognition receptors，PRRs）对病原微生物的快速识别是机体先天免疫系统的重要一环，可以有效抵御病毒入侵。模式识别受体家族中的NLRP6已经被证明可以参与炎症小体（Inflammasome）的形成，从而影响肠道的稳态和微生物定植。一个经典的炎症小体通常由传感器分子和衔接蛋白ASC以及Caspase前体组成，它的激活可以促进炎性细胞因子的活化，或者介导细胞焦亡，在应对病原体侵入中发挥了重要功能。遗憾的是，对于炎症小体组装的调节仍所知甚少。
研究人员将目光聚焦到了炎症小体激活的第一步——识别，首先在体外纯化了NLRP6蛋白，检测了与多种潜在配体的结合亲和力，发现与双链RNA的结合最强且随着RNA的长度增加亲和力也随之增加，此外LTA也可以和NLRP6结合，但亲和力稍弱，这也充分说明了NLRP6对病原体识别是有选择性的。不仅如此，研究人员在对NLRP6与双链RNA结合的研究中发现两者可以形成液滴聚集体，随后通过一系列体外和细胞实验，证明了双链RNA可以诱导NLRP6发生液液相分离，“相分离”这一概念早在2009年被提出，它的发现给困扰科学家多年的许多问题提供了全新的思路，细胞通过“相分离”来维持内部的秩序，一方面以特定的方式使特定的分子可以局部浓缩来提高反应效率；另一方面又可以排除其它不相关的分子的参与，使反应具有特异性。
研究人员又针对这一现象展开了一系列深入的研究，发现炎症小体的组装同样伴随着“相分离”的出现，在对液液相分离的发生机制研究中发现了NLRP6重要的结构，即多个串联重复的赖氨酸。这种带正电荷的氨基酸的出现成为了“相分离”发生以及炎症小体激活的关键。不仅如此，为了在生理条件下证明“相分离”的重要性，研究人员通过CRISPR Cas9技术构建了赖氨酸突变鼠，分别构建了轮状病毒（Rotavirus,RV）感染肠道以及小鼠肝炎病毒（Mouse hepatitis virus,MHV）感染肝脏的两种病毒感染模型，首次在小鼠体内证明了“相分离”的功能。
哈佛大学医学院吴皓教授和中国科学技术大学免疫学研究所朱书教授为论文共同通讯作者，吴皓教授课题组负责了本文体外现象和机制的研究，朱书教授课题组负责本文中细胞现象和机制，以及小鼠模型的研究。哈佛大学医学院吴皓课题组的Chen Shen(沈辰)和中国科学技术大学朱书课题组的博士研究生Runzhi Li(李润智)为共同第一作者。该工作受到了科技部、中科院、基金委、“科大新医学”的经费支持。
3.GPR34介导ILC3s识别组织损伤并促进组织修复（Immunity. 2021）
2021年6月8日，周荣斌/江维教授团队在Immunity发表题为“GPR34-mediated sensing of lysophosphatidylserine released by apoptotic neutrophils activates type 3 innate lymphoid cells to mediate tissue repair”的研究论文，率先证明ILC3s可直接识别组织损伤并发现GPR34在其中发挥关键作用。在炎症和组织修复过程中，固有免疫细胞对于危险相关模式分子的识别过程至关重要。ILC3细胞在组织修复及其稳态过程中扮演着关键性的角色，但我们还不清楚它是否能直接识别组织/细胞损伤。我们发现机体受损时，ILC3细胞能识别凋亡的中性粒细胞产生细胞因子IL-22从而维持组织稳态。DSS诱导的肠炎恢复阶段，清除中性粒细胞后，ILC3细胞活化减弱以及IL-22的产生减少，肠炎更加严重。凋亡的中性粒细胞产生LysoPS通过PI3K-AKT 和ERK 信号通路促进ILC3细胞活化和IL-22的产生。更为重要的是GPR34在组织损伤诱导ILC3细胞的活化、IL-22的产生以及中性粒细胞依赖的组织修复过程中起着决定性的作用。因此，我们的结果表明，GPR34作为ILC3细胞上的危险模式相关分子受体，在ILC3细胞识别和促进组织修复过程的新机制。
4. 单个溶酶体的代谢组学分析技术（Nat Methods. 2021 Jul;18 (7):788-798）
中国科学技术大学熊伟教授团队和仓春蕾教授团队合作，在《Nature Methods》上发表论文“Metabolomic profiling of single enlarged lysosomes”。该研究通过整合单溶酶体膜片钳与超低速感应纳升电喷雾质谱，建立了单溶酶体代谢组质谱检测技术，首次实现基于单个溶酶体代谢组学信息的溶酶体分型，并深度探索了细胞衰老过程中溶酶体代谢组学的异质性改变。研究发现在各类细胞中溶酶体均被分为了5个亚群，且均包含了内吞溶酶体和自噬溶酶体。在细胞衰老过程中自噬溶酶体中大多数代谢物显著下调，而内吞溶酶体则相反。在数量上，细胞中自噬溶酶体的比例显著降低，从22%下降到10%，而内吞溶酶体的比例从15%上升到了23%，其它类型溶酶体的比例变化则不明显。研究表明细胞衰老过程中溶酶体的代谢变化是存在溶酶体类型特异性的，因此研究衰老过程中各类溶酶体的变化异质性是针对性解决细胞衰老及其相关疾病的重要路径之一。
5. 代谢酶ENO1通过降解铁调节蛋白IRP1 mRNA而调控肿瘤细胞的铁代谢稳态（Nature Cancer 2021）
中国科学技术大学张华凤课题组和华南理工大学高平课题组在Nature Cancer 杂志在线发表题为ENO1 suppresses cancer cell ferroptosis by degrading the mRNA of iron regulatory protein 1 的研究成果，报道了代谢酶ENO1作为RNA结合蛋白降解mRNA的机制，阐明了ENO1结合并降解铁调蛋白（Ironregulatoryprotein 1，IRP1）基因的mRNA，从而调控细胞内铁离子的代谢稳态，影响铁死亡而促进肝癌的发生发展，为治疗肝癌相关疾病提供了潜在的新靶点。本研究发现肝癌细胞中高表达的代谢酶ENO1可以作为RNA结合蛋白（RNA binding protein, RBP）发挥作用，通过将ENO1调控的RNA-seq数据与CLIP-Seq数据进行比对分析，并结合肝细胞肝癌中基因的表达情况，发现ENO1调控铁调蛋白IRP1基因。ENO1蛋白结合IRP1 mRNA，并通过招募RNA降解因子CNOT6促进IRP1 mRNA的降解，结合前人关于ENO1在原核生物中降解RNA的发现，我们的研究结果揭示了ENO1功能在物种间的保守性。IRP1在线粒体铁代谢的稳态调控及肝脏生理功能中发挥重要作用，分析线粒体内铁代谢相关蛋白，进一步发现负责将铁从细胞质运送到线粒体内的通道蛋白Mfrn1受到IRP1的显著上调。体外培养的肿瘤细胞以及敲除小鼠诱导的肝癌模型体系揭示了IRP1和Mfrn1在肝癌中作为抑癌因子发挥作用。机制分析发现，ENO1通过1RP1和Mfrn1影响过氧化脂质的累积和铁死亡过程，从而影响肿瘤细胞增殖，揭示了肝癌细胞中ENO1/IRP1/Mfrn1调控轴与铁死亡之间的潜在联系。本研究阐明了代谢酶ENO1结合并降解RNA的新功能，结合其在原核生物中降解RNA的前人发现，揭示了ENO1在RNA降解功能上的保守性；同时本研究解析了ENO1/IRP1/Mfrn1调控轴在肿瘤中的作用，揭示了肿瘤发病的新机制，为肝癌等相关疾病的治疗提供了潜在新靶点。
6. 序贯使用低剂量IL-2能够恢复对IFN-α治疗无应答乙肝患者的HBV特异性CD8+T 细胞的免疫应答。（Signal Transduction And Targeted Therapy. 2021 NOV;6(1)）
目前全球大约120个国家、超过2亿人为乙型肝炎病毒感染者。干扰素-α（IFN-α）是治疗乙肝的一线药物，但其疗效不佳。经IFN-α治疗后HBeAg转阴率仅为30%左右，HBsAg转阴率小于5%，多数患者仍然呈现持续HBeAg阳性，并具有发展成为肝硬化、肝癌的潜在风险。因此对于前期经过干扰素治疗后无应答的难治性乙肝患者，亟待寻找新的治疗策略。
中国科学技术大学生命科学与医学部魏海明、田志刚教授课题组与安徽医科大学附属第一医院感染病科李家斌教授团队密切合作，历时十年研究发现，经过IFN-α治疗无效的（NR）乙肝患者，序贯使用100万单位的低剂量IL-2治疗后，能够显著提高外周血中HBV抗原特异性CD8+ T细胞的比例与效应功能，最终促进部分难治性乙肝患者HBeAg成功转阴。该工作于2021年11月5日发表于Nature出版集团旗下知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》。
图1 IFN-α和IL-2联合治疗乙型肝炎的免疫机理
乙型肝炎是临床常见的感染性疾病，与机体抗病毒免疫功能不强紧密相关。IL-2是活化CD8+ T细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）等免疫细胞，促进免疫功能的经典细胞因子，但是，IL-2如果和T细胞表面的高亲和力受体IL-2Rαβγ结合，会引起STAT5的磷酸化，诱导FOXP3的表达，反而促进免疫负调细胞Treg的形成，最终抑制免疫功能，导致免疫细胞失去抗病毒作用。
课题组首先通过注册并开展了第一项临床试验，动态监测、系统性分析了IFN-α治疗过程中不同免疫细胞的多项指标变化。结果发现虽然大多数患者经过IFN-α治疗后呈现无应答状态，但外周血CD4+ T细胞表达的IL-2Rα显著降低，高亲和力受体IL-2Rαβγ降低，仅保留中亲和力受体IL-2Rβγ，为序贯使用IL-2治疗提供了前提条件。继而通过开展第二项临床试验，发现使用IL-2治疗后无应答患者Treg细胞比例及PD-1的表达均未增加，反而提高了抗原特异性CD8+ T细胞和NK细胞的效应功能，最终促进了HBeAg的转阴。
该课题组通过开展两项临床试验研究，与安徽省20余家医院紧密合作，入组了100多位新发、未经治疗的乙肝患者，历经10年研究观察，证明序贯使用IL-2治疗，能够一定程度上提高乙肝患者HBeAg的转阴率，将免疫学基础研究与临床转化应用相结合，为乙肝患者临床治疗探索新的途径。
魏海明教授、田志刚教授及李家斌教授为本文的共同通讯作者，中国科学技术大学生命科学与医学部及附属第一医院王冬耀助理研究员、基础医学院傅斌清教授为本文共同第一作者。安医大附一院感染病科叶英主任、刘艳艳助理研究员、中科大沈晓锟博士、郭闯博士等参与研究工作。
该研究工作获得了国家自然科学基金委以及中国科学院青年创新促进会经费支持。
7. 新冠患者血清抗体的研究发现高活性IgA（Signal Transduct Target Ther.2021 Jan 29;6(1):35.）
金腾川教授团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表论文“Characterization of SARS-CoV-2 Specific Antibodies in COVID-19 Patients Reveals Highly Potent Neutralizing IgA”。
本研究利用多次免疫层析的方法从50位新冠康复患者血清中纯化出新冠病毒RBD和N蛋白特异的IgA、IgM和IgG。利用化学发光方法检测了新冠患者血清中RBD和N蛋白特异性抗体亚型质量浓度达最高中位数的时间顺序为IgA→IgM→IgG。经BLI验证纯化的各抗体亚型均能阻断RBD与hACE2的结合，其中，IgA的阻断能力最强，其 IC50 为 4.68 ± 0.46 μg/mL。此外，经在BSL-3 实验室进行真病毒的中和实验验证纯化获得的RBD 特异性抗体具有中和作用。COVID-19 康复病人血清池具有80%中和率，另外，IgA、IgM 和IgG 均具备中和作用，其中IgA，其ND50 为2.42 ± 0.89 μg/mL，IgM 的ND50 为20.31 μg/mL，IgG 的ND50 为39.73 μg/mL。我们的研究表明，COVID-19患者血清中抗SARS-CoV-2 RBD的IgA抗体在抗病毒过程中起到了极其重要的作用。
8. 解析PYHIN家族核酸受体p204识别双链DNA的分子机制（Nucleic Acids Res. 2021 49(5):2959-2972.）
金腾川教授团队在《Nucleic Acids Re.》上发表论文“Structural mechanism of DNA recognition by the p204 HIN domain”。
本研究解析了PYHIN家族核酸受体p204的晶体结构，它们与其他PYHIN家族蛋白质高度相似。此外，获得了其两个HIN串联结构域HINab与双链DNA复合物的晶体结构，揭示了其与双链DNA的结合模式。p204 HINab主要通过HINa和HINb的第二个阿尔法螺旋以及它们之间的连接区域结合dsDNA，揭示了这个 HIN：DNA的保守结合模式。其两个HIN结构域对于dsDNA的识别都很重要，荧光偏振结合试验也证实这一结论。此外，在p204 HINa和HINab：dsDNA复合物的结构中观察到HINa二聚化界面，其参与结合dsDNA。还揭示HINa和HINb之间的连接区域具有较高柔性，并在HINab：dsDNA复合物晶体结构发生了将近90◦转动。这些结构信息揭示了HIN 结构域 参与DNA识别机制，并阐明了两个HIN结构域在激活IFI16/p204信号通路中的独特作用。
9. 炎症性单核细胞促进植入前综合征，托珠单抗可以有效限制患者症状。（Nature Communications. 2021 Jul 6; 12:(1)）
历时8年，中国科学技术大学生命科学与医学部魏海明/田志刚教授课题组与中国科学技术大学附属第一医院（以下简称“中国科大附一院”）血液科孙自敏教授团队合作，在脐血移植植入前综合征的发生机制与干预措施研究方面取得重要进展。7月6日，相关研究进展以“Inflammatory monocytes promote pre-engraftment syndrome and tocilizumab can therapeutically limit pathology inpatients”为题在线发表在Nature Communications上。该研究不仅揭示了脐血移植后PES的病理机制，还为重度PES患者提供了一种治疗策略，对进一步提高非血缘脐带血移植的疗效和推动其广泛应用具有重要指导意义。
非血缘脐带血移植是治愈血液系统恶性肿瘤、造血衰竭性疾病、先天性免疫缺陷病和一些遗传代谢性疾病的重要手段，且移植后慢性移植物抗宿主病（GVHD）的发生率低且程度轻，患者生存质量高。中国科大附一院（安徽省立医院）从2000年开始成功完成第一例脐血移植治疗儿童恶性血液系统疾病，至今已完成各类移植2379例，其中脐带血移植1519例，是目前国际公认的脐血移植治疗中心，相关临床和科研成果不断涌现。
脐血移植后早期，70-80%受者会发生植入前综合征（PES），临床表现为高热、皮疹和腹泻等炎症状态，重症PES增加患者移植相关死亡率，但其发生机制尚不清楚。深入研究并揭示脐血移植后PES的发生机制，对PES患者及降低移植相关死亡率具有重要的临床治疗意义。
研究者通过分析非血缘脐血移植后受者外周血，发现PES患者外周血单核细胞显著增加，这些脐血来源的单核细胞具有炎症性特征，产生GM-CSF 和IL-6 等促炎性细胞因子，同时脐血来源的单核细胞也高表达GM-CSF受体，经GM-CSF刺激产生更高水平的IL-6。脐血移植后，单核细胞在受者体内迅速扩增，血清中GM-CSF和IL-6水平均升高，导致PES的发生。在机制研究的基础上该临床团队开展了托珠单抗（特异性阻断IL-6受体单克隆抗体）治疗重症PES患者的单臂开放性临床试验（注册号ChiCTR1800015472），临床研究发现，使用托珠单抗进行干预治疗，可以明显控制重症PES患者的临床症状，提高患者的生存率。本研究不仅揭示了脐血移植后PES的病理机制，还为重度PES患者提供了一种治疗策略，对进一步提高非血缘脐血移植的疗效和推动其广泛应用具有重要指导意义。
该研究历时近8年，部分研究成果对中国科大提出并实施新冠肺炎重症患者免疫治疗方案（托珠单抗治疗方案），提供重要实践指导意义。托珠单抗免疫治疗方案目前已被美国FDA紧急批准用于新冠重症患者治疗，并纳入英国国家卫生服务系统（NHS）。
魏海明教授、孙自敏教授和田志刚教授为本文的共同通讯作者，中国科学技术大学生命科学与医学部与附属一院血液科金林林博士为论文第一作者。
该研究工作获得了国家自然科学基金委、“科大新医学”联合基金创新团队项目经费支持。
10. m6A甲基转移酶METTL3调控NK细胞稳态及其抗肿瘤功能（Nature Communications. 2021 Sep 17;12:5522）
中国科学技术大学田志刚教授和彭慧教授团队合作，在Nature Communications期刊在线发表题为“METTL3-mediated m6A RNA methylation promotes the anti-tumour immunity of natural killer cells” 的学术论文。该研究发现，NK细胞条件性缺失m6A甲基转移酶METTL3后，其在肿瘤微环境中的浸润和功能受到抑制，导致肿瘤模型小鼠的肿瘤加速发展，小鼠的存活期缩短。机制探究揭示，METTL3缺陷导致SHP-2的m6A修饰水平和蛋白表达下降，从而抑制NK细胞对IL-15信号的响应。该发现揭示了m6A甲基化对NK细胞肿瘤免疫监视功能的重要影响及分子机制。
11. 鉴定新型蛋白组氨酸甲基化转移酶（Protein & Cell，2021.7.4）
中国科学技术大学生医部潘文教授课题组及曹丹副研究员于Protein & Cell在线发表题为“METTL9 mediated N1-histidine methylation of zinc transporters is required for tumor growth”的论文。研究人员独立鉴定了哺乳动物中第一个蛋白组氨酸N1位甲基转移酶METTL9，并首次报道了METTL9介导的组氨酸甲基化修饰在肿瘤生长中的功能。与SETD3不同，研究人员发现METTL9的底物众多，并且其修饰底物偏好特定的基序模式XHXH（其中H代表histidine，X代表其他氨基酸）。功能层面，研究人员发现METTL9在很多肿瘤细胞内高表达，在前列腺癌和结肠癌肿瘤细胞内敲除METTL9会抑制肿瘤细胞的生长。机制上，METTL9通过甲基化内质网上的锌离子转运蛋白SLC39A7维持锌离子稳态从而适应肿瘤细胞生长。METTL9这种全新的甲基转移酶可能扩大对于靶向肿瘤潜在新药物的开发研究。这项研究更新了人们对组氨酸甲基化的认知，这种修饰并非只存在特定、少数蛋白；相反，其作为一种广泛存在的调控机制。这项研究扩展了含有甲基化组氨酸的蛋白底物，为体内蛋白组氨酸甲基化的研究打开了新局面。
12. 环状RNA在生理及非免疫性疾病中的功能与机理（Trends Biochem Sci, 2021 Dec 2:1849）
中国科学技术大学单革教授团队在《Trends in Biochemical Sciences》上发表综述“Circular RNAs in physiology and non-immunological diseases”，系统介绍了环状RNA的功能与功能机理。一些环形RNA作为生理过程中的调节分子对于维持生物体稳态和疾病的发生发展具有重要调控作用，文章也特别针对主要生理过程中环状RNA的功能进行了详细的梳理，也对重要的非免疫性疾病诸如癌症、神经性疾病、心血管疾病和代谢疾病等中一些环状RNA的重要功能进行了阐述。
13. 揭示ASC去谷胱甘肽化修饰是NLRP3炎症小体活化的关键检查点（J Exp Med.2021；218 (9): e20202637）
中国科学技术大学白丽教授团队在Journal of Experimental Medicine (JEM)上发表论文“ASC deglutathionylation is a checkpoint for NLRP3 inflammasome activation”，揭示了ASC谷胱甘肽化修饰能够抑制NLRP3炎症小体的激活，而谷胱甘肽转移酶GSTO1促进ASC发生去谷胱甘肽化，这一作用机制是NLRP3炎症小体活化的关键检查点。NLRP3炎症小体的激活受到精细调控以避免过度激活。虽然已经发现有多个调控NLRP3炎症小体激活的分子，但调控NLRP3炎症小体激活的检查点仍不明确。该项研究发现NLRP3炎症小体的激活是由巨噬细胞中谷胱甘肽转移酶GSTO1促进的ASC去谷胱甘肽化调控的。ASC谷胱甘肽化抑制ASC寡聚，从而抑制巨噬细胞中NLRP3炎症小体的激活。GSTO1与ASC蛋白结合并调控其去谷胱甘肽化发生在内质网上，并受线粒体ROS和甘油三酯合成的调控。在表达ASCC171A（缺陷谷胱甘肽化修饰位点的突变型ASC）的巨噬细胞中，NLRP3炎症小体的激活不依赖于GSTO1和ROS。此外，AscC171A小鼠在体内表现出NLRP3依赖的过度炎症反应。该项研究结果表明，ASC谷胱甘肽化抑制NLRP3炎症小体的激活，而GSTO1促进内质网上的ASC去谷胱甘肽化，在代谢控制下，是激活NLRP3炎症小体的一个检查点。
14. 雌激素调控的ERLC1在乳腺癌内分泌治疗中的作用 (Cancer Res. Epub 2021 Nov 22, doi: 10.1158/0008-5472)
中国科学技术大学朱涛教授团队和清华大学Peter E. Lobie教授团队合作，在《Cancer Research》上发表论文“Analysis of the estrogen receptor-associated lncRNA landscape identifies a role for ERLC1 in breast cancer progression.”。研究发现雌激素受体α（ERα）在正常乳腺组织的发育以及乳腺癌的发生发展过程中起着至关重要的作用。通过对TCGA数据库进行分析，本文发现了一个与ERα信号密切相关的长链非编码RNA——ERLC1（ERα调控的长链非编码RNA-1），其在乳腺组织中表达具有高度的特异性。进一步地，ERLC1在转录水平上被ERα激活，而ERLC1又可以通过吸附miR-129和栓系FXR1来稳定ESR1的转录，从而形成正反馈环增强ERα的信号传导。此外，在他莫昔芬耐药的乳腺癌细胞中ERLC1的表达水平显著升高；另一方面，敲低ERLC1不仅可以恢复细胞对他莫昔芬的敏感性，而且提高了哌柏西利或氟维司群治疗的疗效。综上所述，ERLC1可能成为ERα阳性乳腺癌治疗的一个潜在的治疗靶点。
15. 发现MBD2的剪切调控乳腺癌转移（Cancer Research 2021 Jan 5.）
肿瘤的转移是目前恶性肿瘤治疗的最大挑战之一，转移性乳腺癌的生存率及生存期大大下降，因此亟需找到肿瘤转移的机制并针对其开发新疗法。张华凤教授课题组发现，低氧微环境通过低氧诱导因子HIF-1的活化抑制了甲基结合蛋白MBD2的选择性剪切，有利于其长的剪切体MBD2a的累积，以及其短的剪切体MBD2c的减少，从而促进乳腺癌的转移。其具体机制是低氧下高表达的MBD2a可以通过竞争性结合MBD2c在基因启动子CpG岛的结合位点，诱导DNA甲基化水平的降低，从而促进FZD1及其下游β-catenin、Snail1等基因的表达，进而促进上皮间质转化（EMT），最终促进乳腺癌转移。本次研究揭示了乳腺癌转移的新机制，也建立了MBD2剪切和乳腺癌转移之间的新的联系，从而为靶向乳腺癌恶性转移提供了潜在的治疗靶点。
16. 雷帕霉素预处理恢复CAR-T细胞清除骨髓AML细胞的能力。（Clinical Cancer Research.2021 Jul 6;27:1(13)）
急性髓性白血病(AML) 是一种起始于骨髓的血液系统恶性肿瘤，也是成年人中最常见的急性白血病。鉴于这种疾病的预后普遍较差，5 年生存率仅为27.4%，因此迫切需要创新疗法来治疗AML。CD19 嵌合抗原受体(CAR) T 细胞疗法已经在B细胞恶性肿瘤中显示出令人印象深刻的临床治疗活性，国内的首款CAR T治疗产品也于近日正式获批。CAR-T 细胞同样被认为是治疗AML 的一种极具潜力的免疫学治疗方法。在过去的几年里，该领域取得了一系列进展， 然而，类似的疗效尚未在急性髓系白血病患者中复制。目前已有的临床试验显示，CAR-T细胞未能有效根除患者骨髓中的AML细胞，患者的治疗效果与骨髓中的浸润的CAR-T细胞呈相关性。
近日，中国科学技术大学生命科学与医学部魏海明教授课题组在揭示CAR-T治疗AML疗效不佳的潜在原因上取得重要进展，相关研究于10月7日正式以“Rapamycin pretreatment rescues the bonemarrow AML cell elimination capacity of CAR-T cells”为题发表在Clinical Cancer Research（IF:12.531），该研究揭示了CAR-T细胞治疗AML疗效不佳的潜在原因之一，并展示了一种简单的预处理方法---雷帕霉素预处理，即可有效增强CAR T清除骨髓AML细胞的能力。
研究人员首先构建了靶向EpCAM的CAR-T,并通过NOG小鼠异种荷瘤模型评价CAR-T的体内治疗效果，研究人员观察到CAR-T细胞未能有效清除骨髓的AML细胞。后续的体外检测发现，CAR-T细胞在构建过程中CD3/CD28抗体刺激活化T细胞以及CAR结构的转导信号会下调CXCR4的表达，CXCR4是介导T细胞向骨髓迁移的关键趋化因子受体，这使得CAR-T细胞向骨髓的迁移能力受损，导致无法有效清除骨髓中的AML细胞。CAR-T细胞此时就好比一群迷路的战士，不能即时奔赴战场英勇杀敌，导致没有足够的兵力攻克敌人（肿瘤细胞）坚固的堡垒（骨髓）。通过结合RNA-seq和western blot分析，研究人员锁定调节CXCR4表达的关键信号通路----mTOR信号，并发现使用mTORC1的经典抑制剂雷帕霉素即可提高CAR-T细胞上CXCR4的表达，促进CAR-T向骨髓的迁移，并有效增强CAR-T细胞清除骨髓AML的能力。此外，研究人员通过CD33 CAR-T的治疗实验证明这套简单的预处理方法同样可以增强靶向其他AML抗原的CAR-T的治疗活性。鉴于雷帕霉素已经是临床上常用的抑制免疫排斥的药物，使得该方法具备很强的向临床转化的潜力。
Clinical Cancer Research杂志在同期刊登了MD Anderson 癌症中心Naval Daver 博士发表的以“Lowering mTORC1 DrivesCAR-Ts Home in Acute Myeloid Leukemia”为题的评述文章，称“这些新发现对于白血病的细胞治疗领域具有重要意义，可能为改善AML 的CAR-T细胞疗法领域提供重要的拼图，这是一个众人兴趣日益浓厚且需求尚未得到满足的领域”。
魏海明教授，郑小虎教授为本文的共同通讯作者，中国科学技术大学生命科学与医学部粘志刚博士为本文的第一作者，该研究工作获得了国家自然科学基金委的经费支持。
17. 环形RNA通过调控可变剪接参与胃癌的转移 (PNAS. 2021 Aug17;118(33):e2012881118.)
中国科学技术大学单革教授团队，中国科学院合肥物质研究院林文楚研究员团队和中国科学技术大学胡珊珊副研究员合作，在《PNAS》上发表论文“CircURI1 interacts with hnRNPM to inhibit metastasis by modulating alternative splicing in gastric cancer”，发现并鉴定出一个circRNA circURI1, 其在胃癌组织中显著的高表达，同时，其表达水平与胃癌病人的TNM分期和转移有明显的相关性。进一步的体内体外实验表明circURI1能够抑制胃癌的转移。在分子机制层面，circURI1直接与剪接因子hnRNPM相互作用调控基因（包括VEGFA）的可变剪接，从而抑制胃癌的转移。该研究为circRNA抑制肿瘤转移的分子基础提供了新的视角，并暗示circURI1可能作为肿瘤诊断和治疗的一个新的潜在靶标。本研究首次发现circRNA能够调控基因的可变剪接，进而参与肿瘤的转移，扩展了circRNA参与影响细胞生命活动的分子作用机制。
18. 揭示Foxo1在iNKT细胞不同功能亚群的发育分化和功能调控中的作用差异（PNAS November 16, 2021 118 (46) e2105950118）
中国科学技术大学白丽教授课题组在Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS)发表题为“iNKT subsets differ in their developmental and functional requirements on Foxo1”的研究论文，揭示了Foxo1在iNKT细胞不同功能亚群的发育分化和功能调控中的作用差异。Il7-IL7R信号对iNKT细胞的发育、存活起到关键调控作用。该项研究发现转录因子Foxo1 (forkhead box protein O1)通过调控IL7R表达促进iNKT1和iNKT2亚群的早期发育分化，而iNKT17亚群的发育分化不依赖Foxo1。iNKT17细胞IL7R表达受转录因子RORγt调控，而非Foxo1。对iNKT1、iNKT2和iNKT17三个亚群的发育分化路径分析发现，三个亚群的命运决定发生在iNKT细胞发育分化的早期即祖细胞阶段（iNKT progenitors）。在此阶段，Foxo1对iNKT细胞亚群分化发挥了不同作用。缺失Foxo1的不成熟的iNKT1和iNKT2细胞明显减少，Bcl2和Il7r的表达明显降低，而iNKT17亚群的发育及Bcl2和Il7r的表达不受影响。此外，iNKT1和iNKT2的活化也受到Foxo1调控。在iNKT1和iNKT2亚群中，细胞质中Foxo1通过与TSC2结合抑制TSC1-TSC2相互作用，从而促进mTORC1的活化。但是，iNKT17亚群中TSC1-TSC2的相互作用以及mTORC1的活化不受Foxo1调控。同时该工作还发现，iNKT1和iNKT2亚群的糖酵解促进Foxo1从细胞核定位到细胞质进而抑制TSC1-TSC2相互作用，促进mTORC1活化，而脂肪酸代谢对iNKT17亚群TSC1-TSC2的相互作用起到重要调控作用。
19.单细胞转录组测序揭示双阳性胸腺细胞的发育（Genome medicine. 2021 Dec;13(1):1-8.0）
中国科学技术大学生命科学与医学部、合肥微尺度国家科学中心、中科院天然免疫和慢性疾病重点实验室瞿昆教授课题组在《Genome Medicine》在线发表题为Development of Double-positive Thymocytes at Single-cell Resolution的研究论文，在单细胞分辨率下研究双阳性胸腺细胞的发育，揭示了胸腺细胞新的发育过程。本项工作利用单细胞RNA-seq详细的重建了小鼠胸腺细胞的发育过程并结合单细胞ATAC-seq描述了胸腺细胞发育过程的基因表达的变化及其转录调控网络，揭示了可能调控胸腺T细胞发育的新的转录因子。随后该工作对胸腺细胞的主要细胞类型进行分类确定了DP阶段的三个细胞亚群，并且开发了新的流式细胞分选方案，可以在蛋白质水平上分选得到DP阶段的这些亚群用于后续的研究工作。基于新的流式分选方案该工作发现DP细胞的增殖与其他细胞类型的增殖有很大不同，DP细胞的增殖和发育同步进行并且倾向于在单轮增殖后退出细胞周期，这可能是青春期胸腺萎缩后胸腺T细胞不断减少的原因。同时该工作还利用单细胞RNA-seq发现DPsel细胞中MHC- I分子相关抗原呈递的活性明显上调，提示胸腺细胞之间会发生抗原呈递和识别过程。综上，该工作利用单细胞技术描述了小鼠胸腺细胞的发育过程，对不同发育阶段的DP胸腺细胞亚型进行了分类，并在单细胞分辨率下为DP胸腺细胞的发育提供了新的见识，从而进一步了解了胸腺细胞生成的基本免疫学过程。
20. C14orf39/SIX6OS1纯合突变导致人类非梗阻性无精子症和卵巢早衰（AJHG 2021 Feb 4:324-336）
不育症影响着约8～12%的育龄夫妇，但绝大多数患者不育的因素仍不清楚，据估计不少患者是由单基因或多基因突变引起的。中国科学技术大学史庆华教授团队在《The American Journal of Human Genetics》上发表论文“Homozygous mutations in C14orf39/SIX6OS1 cause non-obstructive azoospermia and premature ovarian insufficiency in humans”，首次报道了C14orf39/SIX6OS1纯合突变导致同源染色体联会异常和减数分裂停滞，最终导致人类非梗阻性无精子症和卵巢早衰，深化了对人类不育症发病原因和机制的认识，为不育患者的遗传咨询和诊断治疗提供了潜在的分子靶标。
值得注意的是，携带C14orf39纯合移码突变（c.204_205del [p.His68Glnfs*2]）的精母细胞中同源染色体完全不能联会，而携带纯合无义突变（c.958G>T [p.Glu320*]）或剪接位点突变（c.1180-3C>G）的精母细胞中同源染色体可以发生部分联会，但不能完全联会，提示C14ORF39蛋白的N端负责联会复合体的起始组装，而C端负责联会延伸至染色体轴的全长。此外，该团队利用CRISPR/Cas9技术制备了携带类似患者突变的Six6os1突变小鼠模型，很好地重现了患者的NOA和POI表型。这些研究为深入剖析减数分裂同源染色体联会的动态过程、揭示联会复合体组装的分子机制提供了新模型和新线索。
图. 携带C14orf39纯合突变的精母细胞表现为严重的联会缺陷和减数分裂停滞（American Journal of Human Genetics, 2021）
21. 单细胞测序揭示复发性流产女性患者的蜕膜免疫微环境图谱（Cell Discov. 2021 Jan 4;7(1):1.）
中国科学技术大学瞿昆教授团队在《Cell Discovery》上发表研究论文“Single-cell profiling of the human decidual immune microenvironment in patients with recurrent pregnancy loss”，该研究揭示了复发性流产女性患者的蜕膜免疫细胞紊乱机制。众所周知，维持母胎界面蜕膜免疫微环境的稳态对胎盘形成和生殖成功至关重要，但是反复流产女性患者中的蜕膜免疫细胞异质性仍然不清楚。该研究通过单细胞测序技术分析了复发性流产（RPL）患者和健康对照组的蜕膜免疫细胞转录组，发现RPL患者的免疫细胞亚群分布与正常蜕膜免疫微环境相比存在显著差异。此外，该研究通过生物信息分析发现支持胚胎生长的蜕膜自然杀伤（NK）细胞亚群在RPL患者中由于NK细胞发育异常而在比例上减少。该研究还阐明了蜕膜免疫细胞亚群与基质细胞和绒毛外滋养层细胞之间的细胞相互作用在正常和疾病状态下的变化。这些研究成果为RPL蜕膜免疫微环境紊乱提供了更深入的见解，有可能改善该疾病的诊断和治疗。
22. COVID-19、败血症和 HIV 感染的单细胞分析揭示了单核细胞的过度炎症和免疫抑制特征（Cell Reports. 2021 OCT 5:109793）
中国科学技术大学瞿昆教授团队在《Cell Reports》上发表论文“Single-cell analysis of COVID-19, sepsis, and HIV infection reveals hyperinflammatory and immunosuppressive signatures in monocytes”。该工作整合分析COVID-19、败血症、HIV感染患者外周血单细胞转录组图谱，在统一的尺度上定义了三种疾病间的十个炎性亚群；并利用带权重的基因共表达网络分析算法（WGCNA）发现，单核细胞是这三种感染性疾病转录组差异的主要来源。进一步地研究发现，COVID-19患者外周血中同时存在以第二类组织相容性复合物低表达为特征的免疫抑制的单核细胞亚群；以及以高表达促炎性细胞因子为特征的过度炎症反应的单核细胞亚群。基于该大数据分析，构建了COVID-19 患者异质性的“三阶段”模型，发现其与COVID-19患者单核细胞的过度炎症和免疫抑制特征相关。 因此，该研究进一步揭示了新冠肺炎患者炎症反应与HIV感染、败血症的相似之处，为不同COVID-19 患者的个性化、精准治疗提供了指导意义。
23. 新型冠状病毒家庭式快速便携微流控芯片检测方法研究 （ACS Sensors. 2021, 6:2709-2719.）
中国科学技术大学李博峰研究员团队和中国科学技术大学金腾川教授团队合作，在《ACS Sensors》上发表论文“Pulling-Force Spinning Top for Serum Separation Combined with Paper-Based Microfluidic Devices in COVID-19 ELISA Diagnosis.“，利用基于微流控纸基芯片和手动旋转陀螺的方法，利用新冠特异性IgA/IgM/IgG抗体对新型冠状病毒的检测提出了解决方案，该方案高效、灵敏、便携并且低成本，免去了前端离心机和后端酶标仪的检测仪器的必须性，使得个人家庭化的快速新冠抗体检测成为可能，为贫穷国家或者高密度大人群的快速检测提供了替代解决方案。
24. 特异性表位形成广泛的氢键网络确保SARS-CoV-2抗体的有效结合（Comput. Struct. Biotechnol. J. 2021, 19: 1661-1671.）
新冠病毒中的刺突蛋白介导了病毒入侵宿主细胞这一过程，是中和抗体的重要靶点。中国科学技术大学刘丹团队，在《Computational and Structural Biotechnology Journal》上发表论文“Specific epitopes form extensive hydrogen-bonding networks to ensureefficient antibody binding of SARS-CoV-2: Implications for advanced antibody design”，通过一个具有抵抗新冠病毒感染作用的抗体CC12.1作为主要研究对象，采用分子动力学模拟分析了新冠病毒与抗体的结合模式并且将其与和ACE2 受体的结合模式进行比较，发现了病毒受体结合结构域上的重要抗原表位以及对于抗体结合至关重要的一个末端基序（氨基酸序列473 位-488 位）。相比于和ACE2 受体结合，这一末端基序在静电势互补性的驱动下，与抗体之间形成更加稳定的相互作用，稳定了新冠病毒受体结合结构域的构象。通过进一步研究相互作用网络，发现病毒受体结合结构域上的D405，K417，Y421，Y453，L455，R457，Y473，A475，N487，G502 和Y505 是重要的抗原表位。最后利用相对结合自由能的计算，鉴定出了对于抗体特异性结合有着重要作用的氨基酸。通过比较研究，CC12.1 抗体上的两个点突变VH V98E 和VL G68D 被认为可以提高抗体的亲和力。
25. 制备高中和活性的靶向抗SARS-CoV-2纳米抗体（J Virol. 2021 Mar 3;95(10):e02438-20.）
金腾川教授团队在《J Virol.》上发表论文“Potent Neutralization of SARS-CoV-2 by Hetero-bivalent Alpaca Nanobodies Targeting the Spike Receptor-Binding Domain.”，本研究从免疫SARS-CoV-2 RBD的羊驼体内分离出多株高亲和力的靶向新冠的纳米抗体，将靶向RBD上不同表位的纳米抗体串联后，我们制备了2株双表位二价纳米抗体aRBD-2-5和aRBD-2-7，其结合RBD的亲和力分别高达0.059和0.25 nM，其体外中和200 PFU 活SARS-CoV-2侵染Vero E6细胞的IC50低至0.043和0.111 nM（如下图）。
图注 抗SARS-CoV-2 RBD双表位纳米抗体的亲和力及中和活性表征。A和B分别为采用SPR检测双表位纳米抗体aRBD-2-5和aRBD-2-7的亲和力结果；C-I为不同抗体中和SARS-CoV-2侵染Vero E细胞的原始结果，其中绿色的点为被病毒侵染的细胞，蓝色的点为细胞核；J为细胞中和实验数据拟合结果。