1. 调理作用介导中性粒细胞为载体的精准纳米医药用于肺炎治疗（Adv Mater. 2020 Dec 9:e2006160）
中国科学技术大学王育才教授团队和华南理工大学王均教授团队合作，在《Advanced Materials》上发表论文“Voluntary-Opsonization-Enabled Precision Nanomedicines for Inflammation Treatment”，证明了通过调控纳米载体特性可以实现对其表面生物界面蛋白质冠的主动精准调控，并利用蛋白质冠的组成和特性实现对内源性循环中性粒细胞的高效劫持，进而利用中性粒细胞的炎性趋化效应将纳米药物高效递送到炎症的肺组织中。在肺实质中，携载纳米药物的中性粒细胞应答炎症刺激通过释放细胞外捕获网的形式将纳米药物释放。此外，胞内菌是克服细菌耐药的难题，该体系证明了携载纳米药物的中性粒细胞不仅能够释放药物，还能作为细胞反应器，将细菌吞入胞内，利用胞内高浓度的药物进行细菌的杀伤作用。这一研究结果表明，生物界面蛋白质冠能为新型药物递送系统的开发带来新的机遇。
2. 发现PTEN通过促进NLRP3炎症小体活化提高化疗诱导的抗肿瘤免疫 （Nature Cell Biology 2020 Jun;22(6):716-727）
中国科学技术大学周荣斌、江维研究组，中国科学技术大学附属第一医院潘跃银研究组和复旦大学生物医学研究院柳素玲研究组合作在Nature Cell Biology上在线发表题为“Myeloid PTEN promotes chemotherapy-induced NLRP3 inflammasome activation and antitumor immunity”的长篇研究论文，发现髓系细胞中PTEN蛋白通过促进NLRP3炎症小体活化提高化疗诱导的抗肿瘤免疫。该研究创新性体现在：1）发现肿瘤抑制因子PTEN在NLRP3炎症小体活化中发挥关键作用；2）揭示髓系细胞PTEN可以通过控制NLRP3炎症小体活化从而决定化疗敏感性；3）提示髓系细胞PTEN的表达可以作为一种预测化疗敏感性的生物标记物。
3. cMyc驱动肿瘤发生发展的表观遗传调控新机制（Nature Metabolism 2020 March; 2:256–269）
中国科学技术大学张华凤课题组与高平课题组以及军事医学科学院的段小涛课题组合作，发现cMyc通过促进代谢酶SDHA乙酰化调控肿瘤细胞的表观遗传学修饰。具体的，cMyc激活SDHA的 K335位点发生乙酰化修饰而抑制SDH复合物的酶活，导致其底物琥珀酸的大量累积而上调组蛋白H3K4Me3水平及基因的转录表达。尽管SDHA被认为是抑癌蛋白，但本研究发现SDHA的乙酰化促进cMyc紊乱型肿瘤的进展，提示靶向乙酰化SDHA将可能为cMyc紊乱型肿瘤的治疗提供新策略，这些研究结果于2020年3月18日以“Myc-mediated SDHA acetylation triggers epigenetic regulation of gene expression and tumorigenesis”为题，发表于Nature Metabolism。本研究揭示了cMyc驱动的肿瘤发生过程中SDHA乙酰化修饰发挥的重要病理学作用，提示靶向SDHA的乙酰化将可能为此类肿瘤的临床治疗提供潜在的策略和手段。
4. 自然杀伤细胞促进胚胎发育的转录调控新机制(Sci Transl Med. 2020 Apr 1;12(537): eaax1798.)
中国科学技术大学免疫学研究所魏海明教授、傅斌清教授和田志刚教授课题组合作研究发现，蜕膜自然杀伤细胞（NK细胞）高表达转录因子PBX1，能够增强生长因子转录，促进胚胎发育；NK细胞PBX1功能异常与不明原因复发性流产病因存在相关性。研究成果于2020年4月1日以“PBX1 Expression in Uterine Natural Killer Cells Drives Fetal Growth”为题，在线发表于《科学•转化医学》（Science Translational Medicine）杂志，本研究揭示了一种蜕膜NK细胞促进胚胎发育的转录调控新机制，为基于蜕膜NK细胞的生殖相关疾病免疫治疗提供新思路与新靶标。
5. 果蝇长链非编码RNA VINR特异性识别病毒VSR并激活宿主非经典信号通路（Cell Host & Microbe. 2020 January; 27: 115–128）
昆虫中主要的抗病毒免疫是通过RNAi通路介导的，病毒会通过表达病毒RNAi抑制子（VSR）来逃避宿主的RNAi通路。然而，关于宿主对VSR做出的响应至今仍不清楚，尤其是对长非编码RNA（lncRNA）在其中的作用机制还未被研究。
中国科学技术大学吴清发课题组发现果蝇长非编码RNA VINR识别到DCV病毒翻译的VSR后激活了非经典先天免疫通路，从而增加了宿主抗病毒和细菌的能力。研究成果在 2020年 1月10 日以“LncRNA Sensing of a Viral Suppressor of RNAi Activates Non-canonical Innate Immune Signaling in Drosophila”为题，发表于Cell Host & Microbe，本研究揭示了一个由lncRNA激活的抵抗病毒RNAi免疫防御机制的新通路。
该研究组通过RNA-seq文库分析和实验验证，鉴定了一个新的选择性地在DCV病毒感染或者VSR（DCV-1A）外源表达的果蝇S2细胞中明显上调的长链非编码RNA，并将其命名为VINR（VSR-interacting long non-coding RNA）。VINR通过与下游特异抗DCV病毒的蛋白Cactin直接结合，抑制Cactin的泛素化，增加Cactin蛋白在细胞中的水平，抑制DCV病毒的感染。此外，还发现VINR增强Cactin与转录因子Deaf1的结合，调控非经典的抗菌通路，影响宿主抗菌肽基因的转录，增强宿主对革兰氏阳性菌和阴性菌的抵抗能力。本研究加深了人们对lncRNA介导免疫机制和非经典先天免疫的认识，也加深了人们对复杂的天然病毒宿主互相作用过程的理解。
6. 揭示人胚胎视网膜与视网膜类器官发育过程中染色质动态变化特征(Sci Adv. 2020 Feb 7;6(6): eaay5247. )
随着人多功能干细胞（hiPSC）技术和体外诱导分化技术的发展，由人多功能干细胞分化而来的体外人视网膜类器官作为一个良好的研究模型被广泛应用于模拟人胚胎视网膜发育进程、视网膜疾病生成与相关的药物研究。然而，在体人胚胎视网膜和视网膜类器官在发育过程中，各自的染色质开放状态、动态调控和基因表达变化，及其异同尚不清楚，一方面限制了我们对在体人胚胎视网膜发育调控机制的了解，另一方面使得我们无法有效地优化视网膜类器官培养条件，难以获得高质量视网膜细胞用于视网膜移植修复损伤视觉。
瞿昆课题组首次通过多组学研究（ATAC-seq、RNA-seq和组蛋白修饰测序），系统而全面地揭示了人胚胎视网膜与人视网膜类器官在发育和分化过程中染色质开放和基因表达动态变化的共性和差异，并发现新的转录因子参与调控人视网膜发育。我们通过对不同发育阶段的人胚胎视网膜和视网膜类器官进行多组学分析，描绘其在发育过程中的染色质可及性图谱和相关的基因表达水平变化。实验结果揭示了人胚胎视网膜和类器官有着类似的重大发育转换阶段，并与染色质开放变动精准对应。进一步地，我们重构了人胚胎视网膜和类器官发育过程的转录因子调控网络，发现了新的参与人视网膜发育过程的转录因子-NFIB和THRA，并利用视网膜类器官进行了相应的功能验证。系统而全面地建立了“人视网膜分子机制发现–视网膜类器官基因操作验证”的闭环研究体系，解决了当前难以直接在人视网膜上进行基因操作和功能验证的难题。
7. BOULE基因产生的环状RNA在保护生物体免受压力诱导的生育率降低方面起保守作用(Sci Adv. 2020 Nov 11;6(46):eabb7426)
中国科学技术大学单革教授团队和南京医科大学生殖医学国家重点实验室徐宇君团队合作，在《Science Advances》上发表论文“Circular RNAs from BOULE play conserved roles in protection against stress-induced fertility decline”，该研究发现保守的BOULE基因会编码产生环RNA（circBoule RNAs），而且这些环RNA在果蝇、小鼠和人睾丸及精子中表达。通过构建circBoule RNAs敲除的果蝇和小鼠，发现缺失circBoule RNAs的雄性果蝇在高温环境下的生育能力呈现快速下降；而环RNA敲除小鼠的成熟精子在热应激后的体外受精能力也快速下降。说明热应激条件下circBoule RNAs在保护雄性生育力方面具有保守的生理功能。
进一步研究发现，在果蝇睾丸中，circBoule RNAs与热激蛋白（Hsp70家族的Hsc4蛋白以及Hsp60C蛋白）相互作用、并促进热激蛋白的泛素化进而调控热激蛋白的降解。在小鼠精子中，circBoule RNAs也与热激蛋白HSPA2（属于Hsp70家族）互作并促进HSPA2泛素化降解。这些结果说明在精子发生及精子中，circBoule RNAs调控热激蛋白泛素化降解的分子机制也具有保守性。人类精子中也存在circBoule RNAs，并且与HSPA2蛋白有互作。非常令人感兴趣的是，circBoule RNAs在弱精症病人精子中表达量较正常人有下降趋势，提示circBoule RNAs可能与临床男性弱精症相关。
综上，该研究利用果蝇和哺乳动物模型，揭示了保守的circBoule RNAs通过保守的分子细胞生物学机制在热应激条件下保护雄性生育力；这一横跨后生动物的保守环RNA例子展示一些环RNA可能在长达六亿年的动物进化中以保守的机制行使着极其重要的生理调控功能。深入研究和全面阐明这个保守的机制对于揭示生殖调控机制的演化、人类男性生育力的维持以及导致不育症的新机制有重要意义。
8. 单细胞测序揭示托珠单抗有效治疗重症新冠肺炎免疫应答机制（Nat Commun. 2020 Aug 6;11(1):3924.）
在新冠肺炎疫情爆发初期，中科大攻关团队提出了传统药物托珠单抗联合常规治疗的“科大方案”并展开临床实验，该方案由于可靠的疗效被纳入新冠诊疗方案第七版，已被20多个国家采用。然而，托珠单抗治疗重症患者免疫机制尚不清楚。瞿昆课题组利用单细胞转录组测序（scRNA-seq）技术，对2例重症新冠患者在治疗初期和治疗缓解期的外周血单个核细胞进行分析，发现重症新冠患者特有的单核细胞亚群，该亚群高显著表达炎性细胞因子风暴相关基因，可能参与介导重症患者的炎症反应，而托珠单抗治疗则明显减弱患者单核细胞的炎性免疫应答。
我们在进一步研究中发现了参与调控炎性细胞因子风暴的重要转录调控因子，可能作为治疗疾病的潜在药物靶点。此外，我们发现在托珠单抗治疗后，以CD8+ T细胞为代表的细胞免疫应答和以B细胞为代表的的体液免疫应答均有一定程度提高，说明托珠单抗对重症新冠患者的治疗，有效的减弱了炎性细胞因子风暴可能对机体带来的损伤，同时可以帮助机体持续维持高水平的抗病毒免疫应答，从而有效治疗疾病。该研究为“科大方案”治疗重症新冠感染疾病提供了理论依据。
9. 系统性硬化症染色质可及性图谱（Nat Commun. 2020 Nov 17;11(1):5843）
系统性硬化症（Systemic Sclerosis，简称SSc）是一种严重的慢性多系统自身免疫性疾病, 患者表现出皮肤以及内部器官的血管损伤、炎症和纤维化病变。该疾病较为罕见，发病率十万分之一，患者男女比例 1:7, 主要影响年轻和中年妇女。患者5年死亡率却高达17%，15年生存率仅50%。研究显示，导致SSc患者死亡的主要因素主要是内部器官纤维化。由于皮肤纤维化是SSc患者普遍的临床症状且可以反映内部器官的病变程度，更易获得的皮肤组织成为研究SSc发病机制的理想样本。目前人们对 SSc的发病机制及致病细胞类型知之甚少，何种细胞类型的变化导致了疾病的发生, 依然是亟待解决的科学问题。
瞿昆课题组利用染色质可及性测序技术（ATAC-seq）和大数据分析，首次揭示了皮肤中的树突状细胞（Dendritic cell, 简称DC）在SSc皮肤纤维化过程中的重要作用。该研究成果于2020 年11月17日以“Chromatin accessibility landscapes of skin cells in systemic sclerosis nominate dendritic cells in disease pathogenesis”为题，发表在《Nature Communications》杂志。该研究通过ATAC-seq技术分析了来自7名SSc患者和6名健康人的8种不同类型的皮肤细胞，从多个角度阐述了树突状细胞是系统性硬化症皮损部位功能变化最强的细胞类型，并发现了多个和疾病相关、由树突状细胞介导的配受体相互作用，为人们认识系统性硬化症的发病机理提供了新的思路，也为基于树突状细胞的治疗提供了理论支持。
10. 纳米类病原体劫持中性粒细胞用于纳米药物的精准高效递送和肿瘤消除（Nat Commun. 2020, 11, 1126）
中国科学技术大学王育才教授团队在《Nature Communications》上发表论文“Chemotaxis-driven delivery of nano-pathogenoids for complete eradication of tumors postphototherapy”，报道了可高效特异靶向体内中性粒细胞的仿生纳米类病原体NPNs，用于纳米药物的精准高效递送和肿瘤消除。该体系由细菌外膜囊泡OMVs包被纳米颗粒NPs制备而成，OMVs作为异物被中性粒细胞感知和吞噬。携载NPNs的中性粒细胞可主动趋化至光热治疗（PTT）后的炎症肿瘤部位，在受到炎症分子的刺激后中性粒细胞细胞膜破裂、将NPNs释放。释放出的NPNs通过其包载的顺铂有效杀死残存的肿瘤细胞，联合PTT达到完全清除肿瘤的效果。
合成的纳米颗粒NPs不具有主动趋化特性，不易跨越常见的生物屏障，一般只能通过EPR效应被动靶向至肿瘤部位，因此肿瘤富集效率相对较低。肿瘤的发生发展与慢性炎症紧密相关，而多种肿瘤治疗方式也会引起急性炎症。中性粒细胞可以快速响应炎症，大量产生并通过趋化反应穿过多道生理屏障到达炎症部位。因此中性粒细胞已被发展为纳米药物的细胞载体，用于克服纳米药物递送过程的多重生理屏障，但如何发展可实现高效特异靶向体内中性粒细胞的普适性方法是实现该思路的关键。王育才课题组利用细菌等病原体可有效被中性粒细胞识别并吞噬的特性，发展出仿生纳米病原体NPN体系用于NPs的中性粒细胞靶向。该策略可广泛应用于任意种类纳米/微米颗粒的中性粒细胞特异靶向，且可应用于中性粒细胞参与的肿瘤/炎症等多种类型疾病的治疗。
11. 单细胞染色质可及性测序及分析技术（Genome Biology ,2020 May 12;21(1):116.）
瞿昆课题组开发了一套基于流式分选的单细胞ATAC-seq技术ftATAC-seq，可以以低廉的价格对单个细胞进行大规模分选建库。同时还发展了一套基于accesson的单细胞ATAC-seq分析算法。我们整合APEC和ftATAC-seq技术研究了小鼠胸腺T细胞发育过程中的表观遗传动态变化规律，并发现调控T细胞发育过程的新的转录因子。
12. 滤泡辅助性TFH细胞依赖转录因子Tcf1自身组蛋白去乙酰化酶活性抑制T细胞共抑制分子通路CTLA4，维持生物学功能（PNAS,2021 Jan 12;118(2):e2014562118）
中国科学技术大学李丰银教授团队和美国Hackensack大学医学中心Hai-Hui Xue团队合作，在《PNAS》上发表论文“TFH cells depend on Tcf1-intrinsic HDAC activityto suppress CTLA4 and guard B-cell help function”，证明了转录因子Tcf1可通过我们2016年发现的其内部组蛋白去乙酰化酶活性(HDAC)抑制CD4+TFH细胞共抑制性受体Lag3，Ctla4等，增强CD4+TFH细胞生物学功能，从而促进GC生发中心形成，以及GC B 细胞功能成熟。
在TFH细胞早期发育命运确立以后，TFH细胞迁移至外周淋巴组织B细胞Follicle，与B淋巴细胞发生相互作用形成生发中心（Germinal Center, GC）;同时TFH细胞主要通过IL-21、IL-4等细胞因子，促进B淋巴细胞完成抗体类别转换，分泌高亲和力抗体，建立长期的体液免疫，是正常机体发挥抗病毒感染免疫所必需的。其生物学功能的发挥对于抗病毒感染免疫及其疫苗研发具有重要的作用。T细胞共抑制通路（Co-inhibitory pathways）是目前公认的起着调节效应性T细胞过度免疫反应的重要负反馈机制，研究报道其过度激活会导致效应性CD8+T细胞生物学功能耗竭（Exhaustion），但是目前其在TFH细胞功能成熟中的角色以及调控该共抑制通路的机制仍然不清楚。
