中科大孙宝林课题组揭示调控VISA菌株万古霉素中度耐药发生及细胞壁代谢的新机制

中科大孙宝林课题组揭示调控VISA菌株万古霉素中度耐药发生及细胞壁代谢的新机制

2021-05-07来源:基础医学院

中国科学技术大学附属第一医院生医部孙宝林教授课题组定义并阐释了一组新的调控性蛋白VraCP参与Mu50菌株万古霉素中度耐药发生及细胞壁代谢的分子机制。相关研究成果以VraCP regulates cell wall metabolism and antibiotic resistance in vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus strain Mu50为题于202155日在线发表在微生物抗菌领域知名杂志Journal of Antimicrobial Chemotherapy上。

由甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureusMRSA)导致的感染正严重威胁公共健康安全,万古霉素被用于严重MRSA感染的临床治疗。但近年来,有关万古霉素治疗失败的临床案例被越来越多的报道。然而,万古霉素中度耐药性金黄色葡萄球菌(vancomycin-intermediate Staphylococcus aureusVISA)发生发展的机制目前仍不是很清楚。

之前的研究显示,vraCvraP可能与万古霉素耐药性相关,但其背后的机制目前仍未解析。在本研究中,作者选取临床VISA菌株Mu50为研究对象,证实了vraCvraP以及vraCP在细胞壁代谢及抗生素耐药性发生中的作用。研究显示,vraCvraP共转录,且响应万古霉素刺激,其各自的表达产物VraCVraP并不稳定,但它们可在自然状态下形成稳定的蛋白复合物VraCP。与Mu50野生型菌株相比,vraCvraPvraCP的敲除均导致菌株呈现出变薄的细胞壁,以及增强的细胞壁相关抗生素敏感性,包括万古霉素、替考拉宁、达托霉素以及苯唑西林。值得注意的是,vraCP的突变可实现VISAVSSA的转变。进一步研究发现,vraCvraPvraCP突变体中细胞壁合成相关酶GlySSgtBDdlAlr2的转录水平明显下调,这可能是突变体细胞壁变薄及抗生素敏感性增强的主要原因。此外,vraCvraPvraCP突变体的自溶速率也明显减慢。与此同时,细胞壁水解相关基因sceDlytMisaA的转录水平也明显下调。EMSAGFP融合启动子报告实验进一步表明,VraC VraCP可通过与靶标基因sceDlytMisaA的启动子的直接结合,增强启动子活性,从而促进靶标基因sceDlytMisaA的表达。而靶基因启动子中的一致性序列(5′-TTGTAAN2AN3TGTAA-3′)在VraCP复合物与靶标基因sceDlytMisaA启动子的结合中起着至关重要的作用。以上研究加深了我们对Mu50菌株万古霉素耐药性发生机制的认识,为解析VISA菌株发生发展的机制提供了新的研究思路。



该工作由孙宝林教授课题组的博士生王婉莹完成。该研究得到了中科院B类先导项目(XDB2902000)的资助。



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